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Nat Microbiol | 华中科技大学朱斌/黄锋涛等合作揭示噬菌体防御系统CBASS由一种模拟泛素途径的原核E2酶调节

来源:生物探索 2024-04-27 11:13

该研究发现E2-CBASS与E1E2/JAB-CBASS相比,使用更简洁和特异性的机制,具有独特的蛋白质化学,来调节抗噬菌体信号传导。

华中科技大学朱斌、黄锋涛、武汉大学王隆飞、北京大学刘小云及牛津大学吴迪共同通讯在Nature Microbiology  在线发表题为“Phage defence system CBASS is regulated by a prokaryotic E2 enzyme that imitates the ubiquitin pathway”的研究论文,该研究发现噬菌体防御系统CBASS由一种模拟泛素途径的原核E2酶调节。

 

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环GMP-AMP合成酶(cGAS)在哺乳动物cGAS-STING先天免疫中起关键作用。巧合的是,cGAS与霍乱弧菌酶二核苷酸环化酶(DncV)共享一个保守的催化结构域;因此,该酶家族被归类为cGAS/DncV样核苷酸转移酶(CD-NTases)。由操纵子编码的原核CD-NTases和辅助蛋白参与细菌抗噬菌体防御,构成了基于环寡核苷酸的抗噬菌体信号系统(CBASS)。

 

在超过10%的已知基因组序列的细菌中,已经鉴定出超过5000种不同的类。此外,大约一半的CBASS操纵子编码一种CD-NTase,该CD-NTase可以产生响应噬菌体感染的信号分子,以及一种被环寡核苷酸激活并诱导程序性细胞死亡的效应子;其余的CBASS操纵子编码辅助基因。据报道,其中一些辅助成分可作为威胁传感器或细菌防御调节剂;然而,它们的大部分功能和机制尚不清楚。

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E2-CBASS抗病毒机制模型(Credit: Nature Microbiology)

 

在超过5000个预测的CBASS中,2199个CBASS编码泛素系统的同源物,泛素系统是真核生物中典型的蛋白质翻译后修饰系统,使用激活、转移和连接级联。泛素系统在真核生物中高度保守,在多种细胞过程中发挥关键作用,包括蛋白质降解、DNA修复和信号转导。泛素化级联包括泛素活化酶E1、泛素结合酶E2和泛素连接酶E3,将泛素共价连接到底物上;相反,去泛素化酶可以将泛素从底基上去除。CBASS系统编码域与真核生物泛素机制可分为两大类。第一个是II型CBASS,由1583个体系组成,含有E1-E2融合蛋白和JAB去泛素化肽酶,不含E3连接酶(以下称为E1E2/JAB-CBASS)。第二种是短型II型CBASS,由616个系统组成,仅含有E2蛋白(以下简称E2-CBASS),其功能难以捉摸。

 

该研究发现E2-CBASS与E1E2/JAB-CBASS相比,使用更简洁和特异性的机制,具有独特的蛋白质化学,来调节抗噬菌体信号传导。通过生化、遗传、低温电镜和质谱分析,发现粘质沙雷菌(Serratia marcescens)的E2酶通过模仿泛素化级联来调节cGAS。这包括cGAS C末端的加工,cGAS与半胱氨酸残基的偶联,cGAS与赖氨酸残基的连接,异肽键的裂解和聚cGASylation。聚cGASylation激活cGAS产生cGAMP, cGAMP作为抗病毒信号并导致细胞死亡。因此,该研究揭示了E2在CBASS中的独特调节作用。

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